Therapie des Typ-2-Diabetes

Nach den nichtmedikamentösen Maßnahmen zur Behandlung wird zusätzlich eine pharmakologische Therapie begonnen. Diese erfolgt als eine Stufentherapie. In der NVL [1] findet sich in Abb. 7 der zentrale Therapiealgorithmus (siehe hier Abb. 2):

Seit einigen Jahren stehen Arzneimittel zur Verfügung, die in randomisierten, kontrollierten Studien (RCT) bei bestimmten Patientengruppen – unabhängig von einer blutzuckersenkenden Wirkung – positive Wirkungen auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität gezeigt haben. Daher liegt der Fokus des Therapiealgorithmus nicht mehr primär auf einer Senkung der erhöhten Blutzuckerwerte, sondern schätzt zunächst das Risiko für diabetes­assoziierte kardiovaskuläre und/oder renale Ereignisse ab (siehe Abb. 2: zweiter Kasten von oben).

Für Patienten ohne hohes Risiko (siehe Abb. 2: linker Kasten in der dritten Zeile) wird der Beginn einer Therapie mit Metformin empfohlen. Diese Patientengruppe ist weniger durch das Risiko für das Auftreten von kardiovaskulären oder renalen Ereignissen belastet, sondern vielmehr durch das Risiko für mikrovaskuläre Folgeschäden (Retinopathie, Nephropathie) und eine Polyneuropathie. Sollte mit Metformin allein der individuell vereinbarte HbA_1c-Zielbereich nicht oder im Verlauf nicht mehr erreicht werden, wird ein zweites Arzneimittel entsprechend der Effekte auf priorisierte Endpunkte (vgl. Tabelle 24, Seiten 82–84 der Langversion der NVL [1]) eingesetzt.

Bei Patienten mit einer bereits bestehenden, klinisch manifesten kardiovaskulären Erkrankung (Z. n. Herzinfarkt, Z. n. Schlaganfall, pAVK) (siehe Abb. 2: rechter Kasten in der dritten Zeile von oben) empfiehlt die NVL den Beginn einer Kombinationstherapie aus Metformin und einem SGLT-2-Inhibitor oder GLP-1-Agonisten.

Diese Empfehlung basiert auf großen RCT für Empagliflozin, Dapagliflozin und Liraglutid, in denen Vorteile für Morbidität, die kardiovaskuläre Mortalität und teilweise auch für die Gesamtmortalität gezeigt werden konnten. In sämtlichen Studien erfolgte die Behandlung der Patienten mit einer Kombination aus Metformin und einer der genannten Substanzen. Die NVL hat dieses Vorgehen daher als Kombinationstherapie in den Therapiealgorithmus integriert. Da die Studien nur Patienten mit einem HbA_1c von mindestens 7,0 % einschlossen, wurde dieser Wert ebenfalls als Grenzwert übernommen.

Im weiteren Verlauf der Therapie empfiehlt die NVL ebenfalls ein weiteres Arzneimittel entsprechend der Effekte auf priorisierte Endpunkte (vgl. Tabelle 24, Seiten 82–84 der Langversion der NVL [1]).

Schwieriger, weil kaum durch externe wissenschaftliche Evidenz gesichert, ist die Therapie der Gruppe von Patienten mit einem hohen Risiko, aber ohne ein vorangegangenes kardiovaskuläres Ereignis (siehe Abb. 2: mittlerer Kasten in der dritten Zeile von oben). Hier empfiehlt die NVL eine individuelle Bewertung und eine gemeinsame Entscheidungsfindung zwischen Patient und Arzt.

Anders als in der vorherigen Version der NVL werden pharmakologische Dreifachtherapien (ohne den Einsatz von Insulin) im Verlauf ermöglicht. Die Insulintherapien wurden in der Stufentherapie zeitlich nach hinten verschoben.

Spätestens, wenn die individuell vereinbarte Therapie mit drei anderen Substanzklassen nicht erreicht werden kann, wird (zusätzlich) mit einer Insulintherapie begonnen.

Die Art der Insulintherapie ist vielfältig und unterscheidet sich nach der Anzahl der Injektionen:

• eine Injektion: Basalinsulin, zusätzlich zu oralen Antidiabetika
• zwei Injektionen: konventionelle Insulintherapie (CT) mit einem Mischinsulin vor dem Frühstück und dem Abendessen
• drei Injektionen: kurzwirksames Insulin, jeweils zu den Hauptmahlzeiten (SIT)
• vier Injektionen: intensivierte Insulintherapie (ICT), kurzwirksames Insulin zu den Hauptmahlzeiten, Basalinsulin zur Nacht

Zu Beginn einer Insulintherapie wird die Therapie mit Metformin und SGLT-2-Inhibitoren fortgeführt. Sulfonylharnstoffe werden bei der Gabe von Insulin tagsüber (CT, ICT, SIT) abgesetzt.

Therapie des Typ-2-Diabetes: Individualisierung nach Begleit­erkrankungen und Risiko

Die Therapie des Typ-2-Diabetes ist derzeit sehr viel individueller als noch vor zehn Jahren. Das liegt daran, dass sich das Spektrum der verfügbaren pharmakologischen Therapie durch die Einführung neuer Substanzklassen (vor allem SGLT-2-Inhibitoren und GLP-1-Agonisten) erweitert hat. Hierbei haben große RCT gezeigt, dass vor allem Patienten mit einer manifesten kardiovaskulären oder renalen Erkrankung von den neuen Substanzklassen profitieren. Dies gilt speziell für die SGLT-2-Inhiboren Empagliflozin und Dapagliflozin und in geringerem Umfang auch für das GLP-1-Analogon Liraglutid. Der SGLT-2-Inhibitor Ertugliflozin konnte in einer großen RCT keinen Vorteil zeigen. Für die neueren GLP-1-Agonisten Semaglutid und Dulaglutid liegen bisher zu wenige RCT bei Menschen mit einem Typ-2-Diabetes vor, um einen Nutzen hinsichtlich der Reduktion von kardiovaskulären Folgeschäden zu beurteilen.

Den unterschiedlichen Behandlungsentscheidungen liegen somit Kriterien zugrunde, die in den Begleiterkrankungen und der individuellen Risikoabschätzung jedes einzelnen Patienten zu suchen sind.

Insgesamt orientiert sich die Therapie an dem Algorithmus der NVL [1]. Diese ist auch wissenschaftliche Grundlage des DMP Typ-2-Diabetes, das in Deutschland die Versorgung von Menschen mit einem Typ-2-Diabetes strukturiert.

Antidiabetische Therapie bei Typ-2-Diabetes unter Berücksichtigung der Nierenfunktion (eGFR)

Bei der Behandlung von Erwachsenen mit unzureichend eingestelltem Diabetes mellitus Typ 2 und moderater oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktionen müssen bei den unterschiedlichen Antidiabetika die Grenzen der Zulassung für unterschiedliche Stadien der Niereninsuffizienz (entsprechend der eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate der Nieren) berücksichtigt werden.

Die Tabelle 4.2 aus Essentials Diabetes [2] zeigt für die einzelnen Substanzen die Möglichkeiten und Einschränkungen bei einer Therapie von Erwachsenen mit einer eingeschränkten Nierenfunktion (siehe Tabelle 1). Der Inhalt der Tabelle ist den einzelnen Fachinformationen für die Indikation „Diabetes mellitus Typ 2“ entnommen.

Tabelle 1: Antidiabetika bei Niereninsuffuzienz

Quelle: In Anlehnung an Tabelle 4.2 „Antidiabetika bei Nieren insuffuzienz“ aus Klinge & Muller: Therapie mit oralen Antidiabetika und GLP-1-Agonisten, Elsevier Essentials: Diabetes, 2021 [2]

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ab einer eGFR von < 60 ml/min bei fast allen Arzneimitteln eine Dosisreduktion erfolgen muss. Bei einer eGFR zwischen 15 und 29 ml/min und noch stärker bei einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion mit einer eGFR von < 15 ml/min kommen nur noch wenige Wirkstoffe für die Behandlung erhöhter Blutzuckerwerte infrage.

Fazit

Die Behandlung des Typ-2-Diabetes in Deutschland orientiert sich an der aktuellen Nationalen Versorgungsleitlinie (NVL) und bildet zugleich die Grundlage des Disease-Management-Programms (DMP). Zentrale Elemente sind die partizipative Festlegung individueller Therapieziele sowie eine stufenweise medikamentöse Behandlung.

• Metformin bleibt die Erstlinientherapie bei Patientinnen und Patienten ohne hohes Risiko.
• Kombinationstherapien mit SGLT-2-Inhibitoren oder GLP-1-Agonisten werden bei manifester kardiovaskulärer Erkrankung empfohlen, gestützt durch große RCT.
• HbA_1c-Grenzwert: Ab einem Wert von ≥ 7,0 % orientieren sich die Empfehlungen an den Studiendaten.
• Hohes Risiko ohne Ereignis: Hier ist eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich.
• Insulintherapie wird erst eingesetzt, wenn mit oralen und nicht insulinbasierten Kombinationen keine ausreichende Kontrolle erreicht wird.
• Nierenfunktion (eGFR): Ab < 60 ml/min sind bei fast allen Antidiabetika Dosisanpassungen nötig; bei < 30 ml/min stehen nur noch wenige Wirkstoffe zur Verfügung.

Damit rückt die Therapie des Typ-2-Diabetes zunehmend von einer reinen Blutzuckersenkung ab und berücksichtigt stärker kardiovaskuläre und renale Risiken sowie patientenindividuelle Faktoren.